化療耐藥性的出現(xiàn)是癌癥治療失敗的主要原因之一。在最新發(fā)表于《Molecular Cell》期刊的研究中，西班牙國(guó)家癌癥研究中心（CNIO）Fernández-Capetillo領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)識(shí)別出新的化療耐藥性機(jī)制。
在這項(xiàng)研究中，研究人員使用了之前描述的癌癥治療策略ATR激酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)一種經(jīng)常在癌細(xì)胞中增加的蛋白質(zhì)CDC25A是這種療法耐藥性的決定性因素。這一發(fā)現(xiàn)為新型和更有效的療法開(kāi)辟了新的路徑，還可能預(yù)測(cè)哪些患者能夠從ATR抑制劑療法中特別受益。
大多數(shù)化療制劑是破壞癌細(xì)胞DNA的藥物。在新的研究中，CNIO研究人員的策略是以ATR激酶為靶點(diǎn)。ATR激酶是一種負(fù)責(zé)修復(fù)基因組的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)"存在于所有細(xì)胞中，健康細(xì)胞和癌細(xì)胞中都有。不過(guò)，它的功能對(duì)腫瘤細(xì)胞是至關(guān)重要的，因?yàn)榘┘?xì)胞的基因組高度破碎需要頻繁修復(fù)，以免變得不穩(wěn)定和死亡"Fernandez-Capetillo說(shuō)道。禁用這種基因組監(jiān)護(hù)元素對(duì)腫瘤細(xì)胞而言是災(zāi)難性的，他補(bǔ)充說(shuō)，"就像殺死了森林火災(zāi)中救火的消防隊(duì)員"。這就解釋了為什么這種療法對(duì)腫瘤細(xì)胞更具毒性，而對(duì)周圍健康組織的影響較小。
CRISPR作為新助手
在新的研究中，研究人員試圖預(yù)測(cè)臨床療法中耐藥性出現(xiàn)的可能性。為了識(shí)別可能導(dǎo)致細(xì)胞中ATR抑制劑耐藥性的突變，研究人員使用了CRISPR基因組編輯技術(shù)。運(yùn)用這一技術(shù)，他們生成了一組細(xì)胞，其中每個(gè)細(xì)胞含有不同的突變基因。"考慮到小鼠擁有大約20000個(gè)不同的基因，使用任何其他修飾技術(shù)來(lái)生成這樣的一組突變體都需要長(zhǎng)得多的時(shí)間"該研究第一作者Sergio Ruiz和Cristina Mayor-Ruiz解釋道。
通過(guò)ATR抑制劑治療，他們分離出一些能夠抵抗治療的細(xì)胞，隨后識(shí)別它們所攜帶的突變。研究表明，攜帶CDC25A基因突變的細(xì)胞得以存活。
"CDC25A是一種通常在腫瘤中高度表達(dá)的蛋白質(zhì)"Fernandez-Capetillo解釋道，"我們的研究暗示了一種方法，通過(guò)確定腫瘤中CDC25A水平更高的患者，來(lái)識(shí)別更可能成功響應(yīng)治療的患者。"除了找到使得細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的突變之外，研究人員還識(shí)別出一種能夠消除耐藥細(xì)胞的療法。
對(duì)基因不穩(wěn)定的腫瘤更有效
基于ATR激酶抑制劑的藥物開(kāi)發(fā)權(quán)屬于默克雪蘭諾公司，可能于2017年開(kāi)始這方面藥物的人類測(cè)試。
Fernandez-Capetillo認(rèn)為，這項(xiàng)研究的結(jié)果和CNIO正在進(jìn)行的研究將幫助制藥公司選擇適合化療臨床試驗(yàn)的患者人群。"最不穩(wěn)定、基因組損傷最多的腫瘤似乎對(duì)這種療法最為敏感，因?yàn)樗鼈兊纳娓蕾囉贏TR-介導(dǎo)修復(fù)"他解釋道。在哪些腫瘤會(huì)從這種治療中特別受益方面，F(xiàn)ernandez-Capetillo報(bào)告，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在小鼠中識(shí)別出兩種癌癥，這種療法對(duì)這兩種癌癥特別有效。他們希望今年公開(kāi)這些結(jié)果。