答
BGT226 (NVP-BGT226)是一種新型I型PI3K/mTOR抑制劑，作用于PI3Kα/β/γ，IC50為4 nM/63 nM/38 nM。Phase 1/2。生長抑制實驗顯示NVP-BGT226具有抗腫瘤活性。NVP-BGT226顯著抑制細(xì)胞生長，IC50 < 20 nM。NVP-BGT226在納摩爾濃度時也誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，IC50≤25 nM。[1] NVP-BGT226抗增殖和促凋亡效果不依賴于bcr-abl狀態(tài)。NVP-BGT226抑制AKT/mTOR信號通路激活，這種作用存在濃度和時間依賴性。流式細(xì)胞儀分析顯示細(xì)胞在G(0)-G(1) 期累積，隨后在S期減少。NVP-BGT226 作用于測試細(xì)胞包括SCC4, TU183和KB細(xì)胞系，有效抑制生長，IC50為7.4到30.1 nM。NVP-BGT226處理表達(dá)PIK3CA突變 H1047R的Detroit 562和HONE-1細(xì)胞，也有效抑制生長。 此外, NVP-BGT226作用于HONE-1細(xì)胞和抗cisplatin細(xì)胞的效果差不多。端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)的dUTP缺口末端標(biāo)記法（法）(TUNEL) ，及caspase 3/7 和PARP分析，說明 NVP-BGT226通過凋亡路徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。NVP-BGT226通過微管相關(guān)蛋白輕鏈3B-II的凝聚和上調(diào)，及p62的降解，誘導(dǎo)自噬。Beclin1的基因沉默或與自噬體抑制劑, 3-methyladenine一起處理,抑制 NVP-BGT226誘導(dǎo)的自噬，且恢復(fù)菌落存活 。[2] NVP-BGT226在納摩爾濃度時作用于常見骨髓瘤細(xì)胞系和原代骨髓瘤細(xì)胞(如NCI-H929, U266, RPMI-8226和OPM2多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系)，抑制生長，這種作用存在時間和劑量依賴性。NVP-BGT226抑制蛋白激酶B(Akt), P70S6k和4E-BP-1磷酸化，這種作用存在時間和劑量依賴性。NVP-BGT226完全抑制胰島素類生長因子 1, 白細(xì)胞介素-6，和HS-5 基質(zhì)細(xì)胞的條件培養(yǎng)基對骨髓瘤細(xì)胞生長的刺激作用。NVP-BGT226 可作為治療多發(fā)性骨髓瘤的新型候選藥。NVP-BGT226有效誘導(dǎo)凋亡和 抑制增殖。[3]
展開
BGT226 (NVP-BGT226)是一種新型I型PI3K/mTOR抑制劑，作用于PI3Kα/β/γ，IC50為4 nM/63 nM/38 nM。Phase 1/2。生長抑制實驗顯示NVP-BGT226具有抗腫瘤活性。NVP-BGT226顯著抑制細(xì)胞生長，IC50 < 20 nM。NVP-BGT226在納摩爾濃度時也誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，IC50≤25 nM。[1] NVP-BGT226抗增殖和促凋亡效果不依賴于bcr-abl狀態(tài)。NVP-BGT226抑制AKT/mTOR信號通路激活，這種作用存在濃度和時間依賴性。流式細(xì)胞儀分析顯示細(xì)胞在G(0)-G(1) 期累積，隨后在S期減少。NVP-BGT226 作用于測試細(xì)胞包括SCC4, TU183和KB細(xì)胞系，有效抑制生長，IC50為7.4到30.1 nM。NVP-BGT226處理表達(dá)PIK3CA突變 H1047R的Detroit 562和HONE-1細(xì)胞，也有效抑制生長。 此外, NVP-BGT226作用于HONE-1細(xì)胞和抗cisplatin細(xì)胞的效果差不多。端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)的dUTP缺口末端標(biāo)記法（法）(TUNEL) ，及caspase 3/7 和PARP分析，說明 NVP-BGT226通過凋亡路徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。NVP-BGT226通過微管相關(guān)蛋白輕鏈3B-II的凝聚和上調(diào)，及p62的降解，誘導(dǎo)自噬。Beclin1的基因沉默或與自噬體抑制劑, 3-methyladenine一起處理,抑制 NVP-BGT226誘導(dǎo)的自噬，且恢復(fù)菌落存活 。[2] NVP-BGT226在納摩爾濃度時作用于常見骨髓瘤細(xì)胞系和原代骨髓瘤細(xì)胞(如NCI-H929, U266, RPMI-8226和OPM2多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系)，抑制生長，這種作用存在時間和劑量依賴性。NVP-BGT226抑制蛋白激酶B(Akt), P70S6k和4E-BP-1磷酸化，這種作用存在時間和劑量依賴性。NVP-BGT226完全抑制胰島素類生長因子 1, 白細(xì)胞介素-6，和HS-5 基質(zhì)細(xì)胞的條件培養(yǎng)基對骨髓瘤細(xì)胞生長的刺激作用。NVP-BGT226 可作為治療多發(fā)性骨髓瘤的新型候選藥。NVP-BGT226有效誘導(dǎo)凋亡和 抑制增殖。[3]
匿名2021-03-04 12:01