化療耐藥性的出現(xiàn)是癌癥治療失敗的主要原因之一。在最新發(fā)表于《Molecular Cell》期刊的研究中，西班牙國家癌癥研究中心（CNIO）Fernández-Capetillo領(lǐng)導(dǎo)的團隊識別出新的化療耐藥性機制。
在這項研究中，研究人員使用了之前描述的癌癥治療策略ATR激酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)一種經(jīng)常在癌細胞中增加的蛋白質(zhì)CDC25A是這種療法耐藥性的決定性因素。這一發(fā)現(xiàn)為新型和更有效的療法開辟了新的路徑，還可能預(yù)測哪些患者能夠從ATR抑制劑療法中特別受益。
大多數(shù)化療制劑是破壞癌細胞DNA的藥物。在新的研究中，CNIO研究人員的策略是以ATR激酶為靶點。ATR激酶是一種負責(zé)修復(fù)基因組的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)"存在于所有細胞中，健康細胞和癌細胞中都有。不過，它的功能對腫瘤細胞是至關(guān)重要的，因為癌細胞的基因組高度破碎需要頻繁修復(fù)，以免變得不穩(wěn)定和死亡"Fernandez-Capetillo說道。禁用這種基因組監(jiān)護元素對腫瘤細胞而言是災(zāi)難性的，他補充說，"就像殺死了森林火災(zāi)中救火的消防隊員"。這就解釋了為什么這種療法對腫瘤細胞更具毒性，而對周圍健康組織的影響較小。
CRISPR作為新助手
在新的研究中，研究人員試圖預(yù)測臨床療法中耐藥性出現(xiàn)的可能性。為了識別可能導(dǎo)致細胞中ATR抑制劑耐藥性的突變，研究人員使用了CRISPR基因組編輯技術(shù)。運用這一技術(shù)，他們生成了一組細胞，其中每個細胞含有不同的突變基因。"考慮到小鼠擁有大約20000個不同的基因，使用任何其他修飾技術(shù)來生成這樣的一組突變體都需要長得多的時間"該研究第一作者Sergio Ruiz和Cristina Mayor-Ruiz解釋道。
通過ATR抑制劑治療，他們分離出一些能夠抵抗治療的細胞，隨后識別它們所攜帶的突變。研究表明，攜帶CDC25A基因突變的細胞得以存活。
"CDC25A是一種通常在腫瘤中高度表達的蛋白質(zhì)"Fernandez-Capetillo解釋道，"我們的研究暗示了一種方法，通過確定腫瘤中CDC25A水平更高的患者，來識別更可能成功響應(yīng)治療的患者。"除了找到使得細胞產(chǎn)生耐藥性的突變之外，研究人員還識別出一種能夠消除耐藥細胞的療法。
對基因不穩(wěn)定的腫瘤更有效
基于ATR激酶抑制劑的藥物開發(fā)權(quán)屬于默克雪蘭諾公司，可能于2017年開始這方面藥物的人類測試。
Fernandez-Capetillo認為，這項研究的結(jié)果和CNIO正在進行的研究將幫助制藥公司選擇適合化療臨床試驗的患者人群。"最不穩(wěn)定、基因組損傷最多的腫瘤似乎對這種療法最為敏感，因為它們的生存更依賴于ATR-介導(dǎo)修復(fù)"他解釋道。在哪些腫瘤會從這種治療中特別受益方面，F(xiàn)ernandez-Capetillo報告，研究團隊已經(jīng)在小鼠中識別出兩種癌癥，這種療法對這兩種癌癥特別有效。他們希望今年公開這些結(jié)果。