俗話說“是藥三分毒”，這對于抗生素藥物來說更是如此。一個典型的例子是抗真菌藥物兩性霉素B (amphotericin B)。由于真菌不易對這種藥產(chǎn)生抗藥性，在半個世紀(jì)以來，它一直被當(dāng)作抵抗血液和組織中嚴(yán)重真菌感染的最后一道防線。但是兩性霉素B對人體，尤其是腎臟，也有很強(qiáng)的毒性。正因如此，在其藥用過程中由于劑量限制造成很多真菌感染不能得到有效控制，全世界每年有150萬以上的人因此被真菌感染奪取生命，超過瘧疾或肺結(jié)核。
伊利諾伊大學(xué)化學(xué)系教授Martin D. Burke的研究團(tuán)隊（這就是在《Science》發(fā)表自動化有機(jī)合成“神器”的那個實驗室，點(diǎn)擊這里查看），擁有化學(xué)家、微生物學(xué)家和免疫學(xué)家的夢幻組合，他們經(jīng)過一系列開發(fā)和測試，終于找到了解決這一難題的方法。
Burke實驗室之前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)兩性霉素B通過結(jié)合真菌的麥角甾醇來實現(xiàn)強(qiáng)大的抗真菌能力，但是兩性霉素B也會結(jié)合人體中的膽固醇，因而造成其劇烈的毒性。那么解決這個難題的關(guān)鍵就是在保持該藥物分子對真菌甾醇的結(jié)合力的同時，消除其對人體膽固醇的親和性。在這篇發(fā)表在《Nature Chemical Biology》上的文章中，該研究團(tuán)隊通過三步簡單的化學(xué)反應(yīng)，成功地將兩性霉素B轉(zhuǎn)化為三種衍生物，避免形成一種可能的氫鍵鹽橋結(jié)構(gòu)，從而使其對甾醇和膽固醇的親和性出現(xiàn)顯著差別。
在藥物實驗中，他們發(fā)現(xiàn)，這些兩性霉素B衍生物在遠(yuǎn)高于兩性霉素B致死劑量的條件下，可以極為有效地殺死感染小鼠的酵母菌，而小鼠未出現(xiàn)任何毒性癥狀。
該研究團(tuán)隊本來擔(dān)心，由于這些藥物的作用有很強(qiáng)的特異性，可能更快誘導(dǎo)變異耐藥菌株的出現(xiàn)。然而，該團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，這些衍生物對付真菌抗藥性的能力與原來的兩性霉素B旗鼓相當(dāng)，由此證明藥物的特異性和抗耐藥性不是相互排斥的。
“長期以來，人們一直認(rèn)為兩性霉素B規(guī)避抗藥性的能力與其特殊的毒副反應(yīng)有著千絲萬縷的聯(lián)系，”Burke說。“我們很驚訝也很高興地發(fā)現(xiàn)，這些毒性更低的衍生物在對付抗藥性方面并不比兩性霉素B差，而后者規(guī)避抗藥性的能力已經(jīng)經(jīng)受住了超過半個世紀(jì)的時間考驗。”
“更多地了解基本的化學(xué)過程為醫(yī)學(xué)進(jìn)步鋪平了道路，”美國NIH的普通醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所的所長Jon Lorsch說。“在這個優(yōu)雅的例子中，藥物與目標(biāo)的交互方式的詳細(xì)機(jī)理，不僅指導(dǎo)了怎樣改進(jìn)藥物以治療危及生命的真菌感染，同時也為設(shè)計抗菌藥物的新方法提供了方向。”該研究所部分資助了這項研究。
由于兩性霉素B已經(jīng)實現(xiàn)了大批量生產(chǎn)，這些新的衍生化合物也可以大規(guī)模制備。Burke共同創(chuàng)辦的公司REVOLUTION Medicines，已得到授權(quán)用這種方法研發(fā)最佳候選藥物并進(jìn)行臨床研究。
Prof. Burke (圖片來源：news.illinois.edu)
Burke希望通過微調(diào)天然化合物使其提高特異性和降低毒性，這樣有助于找到治療威脅生命的真菌感染的更好方法，也對開發(fā)其它對付抗藥性的藥物有幫助。
“更廣泛地說，這些結(jié)果表明，與微生物生理過程中關(guān)鍵的特異性脂質(zhì)結(jié)合，可能是一個即規(guī)避病菌抗藥性又降低藥物毒性的更普遍的方法，”Burke說。
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| 麥角固醇 |
57-87-4 |
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麥角固醇
麥角甾醇,24β-甲基膽固醇-5,7烯-3β-烴基,(22E,24R)-麥角甾烷-5,7,22-三烯-3β醇,(3β)-麥角-5,7,22-三烯甘油-3-醇,3β-羥基-(22E,24R)-麥角甾烷-5,7,22-三烯 Ergosterol
Provitamine D2
3β-Hydroxy-5,7,22-ergostatriene
5,7,22-Ergostatrien-3β-ol
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http://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.1821.html